Beeld: Arno Massee‘In de eerste literatuur die verscheen over COVID-19, werd gesproken van stollingsactivatie bij de patiënten’, steekt Klok van wal. ‘Dat was niet vreemd, want we weten dat ernstige infectieziekten gepaard kunnen gaan met activatie van stolling, de zogenaamde diffuse intravasale stolling. Dit gaat vaak gepaard met zowel trombose als ernstige bloedingen. Toen eind februari, begin maart de eerste COVID-19-patiënten in Nederland in het ziekenhuis belandden, stonden we als het ware op scherp om het optreden van stollingsafwijkingen bij hen in de gaten te houden. Vanuit Leiden hadden we veel contact met de collega’s in het Erasmus MC en het Amphia ziekenhuis, een van de ziekenhuizen dat in het epicentrum van de eerste COVID-19-golf lag.
We merkten als snel op dat we met name bij patiënten die opgenomen waren op de IC trombose vaker zagen dan we gewend zijn bij IC-patiënten. We zijn dat toen nauwkeurig gaan uitzoeken en daarbij kwamen we uit op een gecorrigeerde cumulatieve incidentie van 49 procent.1 Met name longembolieën, maar ook trombose in de armen en in de hersenen. Deze bevinding is daarna bevestigd in diverse publicaties op basis van soortgelijke observaties in bijvoorbeeld het Amsterdam UMC en in andere Europese landen.’
Desgevraagd zegt Klok momenteel weinig te kunnen zeggen over een (extra) verhoogd tromboserisico bij patiënten met een (hematologische) maligniteit. ‘Op papier is dit verhoogde risico wel aanwezig, maar de aantallen patiënten met COVID-19 en kanker leken in de eerste golf mee te vallen. Dat komt wellicht doordat deze patiënten, die van zichzelf weten dat ze kwetsbaar voor besmetting met het virus zijn, extra voorzichtig zijn geweest.’
Lastig vast te stellen
Overigens komen niet al die studies uit op eenzelfde cumulatieve incidentie van trombotische complicaties bij opgenomen COVID-19-patiënten. Klok: ‘Dat heeft vooral te maken met de verschillen in de mogelijkheden tot het doen van diagnostiek bij de patiënten. Als het niet mogelijk is op de IC een CT-scan te maken, wordt het lastig om longembolie vast te stellen. Je wilt de besmette patiënt immers liever niet verplaatsen door het ziekenhuis. En ook als het door de toestroom van patiënten op de IC erg druk en hectisch wordt, wat bijvoorbeeld onze Italiaanse collega’s overkwam, is het haast ondoenlijk patiënten bij iedere verslechtering te testen op een longembolie. Daarnaast is het op de IC lastig in te schatten wanneer je een scan zou moeten maken. Normaal gesproken zijn symptomen als snelle ademhaling, een verhoogde hartslag en pijn op de borst belangrijke signalen die wijzen op een mogelijke longembolie. Echter, bij mensen die op de IC aan de beademing liggen, heb je niet zoveel aan die signalen. Kortom, een groot deel van de variatie in de incidentiecijfers in de diverse studies is waarschijnlijk terug te voeren op dit soort factoren.’
Immunotrombose
Over de oorzaak van de verhoogde incidentie van trombose bij COVID-19-patiënten zijn diverse verklaringen te geven, stelt Klok. ‘Om te beginnen hebben de meeste mensen die wegens COVID-19 op de IC worden opgenomen al diverse risicofactoren voor het ontwikkelen van trombose, zoals forse obesitas, hoge leeftijd, cardiovasculaire aandoeningen en een hoge ontstekingsgraad. Daarnaast liggen zij op de IC langdurig stil hetgeen, zoals bekend, ook trombosebevorderend werkt. Daarnaast lijkt het er sterk op dat SARS-CoV-2 zelf een erg trombogeen virus is. Het virus infecteert via binding aan de ACE2-receptoren het longepitheel.’
Als gevolg van de vermenigvuldiging van het virus in de longepitheelcellen ontstaat celdood waarbij allerlei “cel-afval” vrij komt in de circulatie. Dat activeert, mogelijk in combinatie met de cytokinestorm die bij sommige COVID-19-patiënten ontstaat, de stolling van het bloed. ‘Deze immunotrombose uit zich in de vorm van microtrombose; de longcapillairen zitten – mede door de massaliteit van de infectie van de longen met het virus – vol met stolsels’, aldus Klok. ‘Als we het beeld van de trombose bij COVID-19-patiënten vergelijken met dat bij patiënten met klassieke longembolie zien we dat er bij COVID-19-patiënten over het algemeen sprake is van kleinere stolsels die dieper in de longen voorkomen dan bij klassieke tromboembolie.2 Ook is de impact van de trombose op de rechter harthelft bij COVID-19-patiënten minder dan we gewend dan bij klassieke longembolie.’
Leidraad
Op basis van het inzicht dat COVID-19, met name bij een ernstig beloop, geassocieerd is met verhoogde trombotische activiteit is in Nederland door de betrokken beroepsverenigingen (NIV, NVALT, NVH, NVIC en NVKC) al snel een Leidraad COVID-19 coagulopathie opgesteld.3 Klok: ‘De Leidraad adviseert bij iedereen die in het ziekenhuis wordt opgenomen wegens COVID-19 tromboseprofylaxe in te zetten. En om bij de meest zieke patiënten, de patiënten die zijn opgenomen op de IC, de profylaxe intensiever in te zetten dan normaal gesproken het geval is bij patiënten op de IC. Hoe de profylaxe en behandeling van trombose bij patiënten met COVID-19 er idealiter moet uitzien, is echter nog niet bekend.’
Er lopen sinds afgelopen zomer internationaal meer dan 30 gerandomiseerde studies die hierin inzicht proberen te krijgen. Welke patiënten moet je wanneer en op welke manier behandelen met welke vorm van antistolling? Want behandelen met antistolling betekent altijd dat je bij de patiënt het risico op een bloeding vergroot. ‘De studies moeten duidelijk maken bij welke patiënten de balans doorslaat ten gunste van de antistolling en bij welke niet.’ Inmiddels heeft ook het Nederlands Huisartsen Genootschap voor haar leden de leidraad Stollingsafwijkingen bij COVID-19 voor de huisarts opgesteld. 4
Klok: ‘En naast de tromboseprofylaxe moet natuurlijk ook de behandeling van COVID-19 zelf bijdragen aan een verminderde incidentie van trombose. Patiënten krijgen in het ziekenhuis inmiddels bijna allemaal een behandeling met dexamethason hetgeen de kans op een cytokinestorm vermindert. En daarnaast kan de behandeling met virusremmers als remdesivir de vermenigvuldiging van het virus beperken. De komende weken en maanden moeten duidelijk maken of deze nieuwe inzichten en de daarop gebaseerde adviezen inderdaad leiden tot een lagere incidentie van trombose onder COVID-19-patiënten dat het afgelopen voorjaar het geval was. Waarbij we natuurlijk goed in de gaten moeten houden of de casemix hetzelfde is als in het voorjaar.’
Herstel meten
Tot slot wijst Klok op de Post-COVID-19 functional status scale, een hulpmiddel om de herstel van COVID-19 patiënten te beoordelen. ‘Vorig jaar hebben we een nieuw meetinstrument ontwikkeld en gevalideerd om het herstel van mensen na trombose te objectiveren, de Post-VTE functional status scale. De publicatie daarover verscheen afgelopen maart; net toen in Europa de COVID-19 epidemie was losgebarsten.5 Mede gezien de grote bijdrage van de trombose aan de langetermijnsymptomen bij COVID-19-patiënten, is dit meetinstrument ook heel geschikt om het herstel van COVID-19-patiënten in kaart te brengen.6 Het brengt aan de hand van een aantal vragen het lichamelijk, geestelijk en sociaal functioneren van de patiënt in kaart. Zo kun je gemakkelijk de impact van COVID-19 op de kwaliteit van leven van de patiënten meten en ook de mate waarin gericht interventies succesvol zijn in het verbeteren van daarvan. Het hulpmiddel wordt inmiddels veel gebruikt.’
HOOFDPUNTEN LEIDRAAD COVID-19 COAGULOPATHIE 3
- Doe stollingsonderzoek bij COVID-19 ter informatie over de prognose; gebruik stollingsonderzoek niet om het risico op VTE in te schatten.
- Geef aan alle patiënten met COVID-19 in het ziekenhuis tromboseprofylaxe.
- Geef op de verpleegafdeling een (laag of hoog) profylactische dosis.
- Verdubbel de standaard tromboseprofylaxe bij patiënten op de ICU. Pas deze dosis aan bij een hoog bloedingsrisico; bepaal alleen op indicatie anti-Xa-spiegels.
- Verricht bij klinische verdenking op VTE adequate diagnostiek.
Dr. F.A. Klok is als internist-vasculair geneeskundige verbonden aan het LUMC. In het LUMC coördineert hij onder andere het multidisciplinaire zorgpad Langdurige benauwdheid na longembolie, en doet hij onderzoek naar (de behandeling van) trombose.